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Il cancro è un nemico molto “furbo”. Anche quando subisce un duro colpo può avere in serbo strategie molto ingegnose per continuare a sopravvivere e ritornare ad attaccare. In altre parole può recidivare. Qualcosa che succede molto spesso nei casi di leucemia mieloide acuta (AML), nonostante il trapianto di midollo da donatore rappresenti una delle terapie più efficaci per curare la malattia. A svelare le strategie che le cellule leucemiche usano per continuare a sopravvivere, nonostante l’azione antitumorale del sistema immunitario trasferito dal donatore, è stato un gruppo di ricercatori dell’IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano, sostenuto dall’Associazione italiana per la ricerca sul cancro e dal ministero della Salute. I risultati sono stati pubblicati in due articoli su Nature Medicine e Nature Communications e potrebbero avere implicazioni dirette per il trattamento clinico delle recidive nell’AML.

L’attività antitumorale del trapianto di midollo origina in larga misura dalla non totale compatibilità tra il sistema immunitario del donatore e le cellule tumorali del paziente. Questa reciproca incompatibilità, pur parziale, è segnalata dalla presenza di diverse classi di molecole, chiamate HLA, sulla superficie di queste cellule. Questa diversità facilita il lavoro dei linfociti T trapiantati nel riconoscere il tumore come un elemento estraneo, da attaccare ed eliminare. Ma c’è qualcosa che succede quando il tumore recidiva: in questa situazione le cellule del sistema immunitario trapiantato non sembrano in grado di riconoscere il tumore e agire di conseguenza. Già nel 2009, gli stessi ricercatori del San Raffaele avevano trovato una parte della risposta. A volte a salvare le cellule leucemiche è una mutazione genetica nel DNA, che cambia le molecole HLA presenti sulla loro superficie e le rende più simili, e quindi invisibili, alle cellule del sistema immunitario trapiantato. Una scoperta che ha già influenzato la pratica clinica: quando ciò accade i medici sanno che si deve ricorrere a un secondo trapianto di midollo, da un donatore diverso dal primo. Tuttavia, questa modifica genetica non spiega tutte le recidive che si osservano.

Nei nuovi studi oggi pubblicati i ricercatori dimostrano che ci sono altre due soluzioni – questa volte epigenetiche, non genetiche – trovate dalle cellule del tumore per salvarsi: da un lato riducono l’espressione delle molecole HLA sulla superficie, silenziando i loro geni e nascondendosi così al pattugliamento dei linfociti; dall’altro aumentano la presenza di alcuni recettori immunosoppressori che segnalano ai linfociti di frenare la loro attività fino a inattivare la risposta immunitaria. “Comprendere, caso per caso, quale meccanismo dà origine alla recidiva permetterà di classificare meglio i pazienti e dare loro un trattamento specifico”, spiega Luca Vago, medico e capo unità di ricerca che ha coordinato lo studio. “L’obiettivo è un approccio personalizzato alle recidive, che permetterà di migliorare gli esiti non grazie a nuovi opzioni terapeutiche, ma trovando un nuovo razionale per le terapie già disponibili”, aggiunge.

Nel primo caso infatti, in cui le molecole di riconoscimento HLA vengono espresse troppo poco, si può creare uno stato infiammatorio controllato e alzare così il livello di interferone nel sangue, una molecola che sappiamo promuovere l’espressione di queste molecole. Nel secondo caso invece, quando l’attività dei linfociti T è stata spenta dal tumore, si possono somministrare gli inibitori dei checkpoint immunitari, farmaci che sbloccano i “freni” dei linfociti T e attivano nuovamente la risposta immune. Invertire i trattamenti nei due casi rischia di essere non solo inefficace, ma addirittura controproducente. Quanto scoperto dai ricercatori apre la strada non solo a un approccio personalizzato alla recidiva, ma anche a nuove prospettive di diagnosi precoce. “L’attivazione dei processi inibitori nei linfociti T, in particolare in quelli ‘di memoria’ che si trovano nel midollo osseo, precedono di molto la ricomparsa del tumore”, spiega Chiara Bonini, vice direttrice della divisione di ricerca in Immunologia, Trapianti e Malattie Infettive del San Raffaele di Milano. “Il prelievo di queste cellule dal midollo dei pazienti e la loro analisi potrebbe costituire in futuro una strategia di diagnosi precoce della recidiva”, conclude.