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Migliaia di molecole innovative in brevissimo tempo. Un’opportunità imperdibile per l'industria farmaceutica e un’occasione importante per molti malati di avere a disposizione farmaci efficaci contro malattie anche molto gravi. E’ quello che ci si aspetta dal nuovo metodo messo a punto dall’Ecole Polytechnique Fédéralede Lausanne (EPFL), dall’Università di Padova e dall’Università Ca' Foscari Venezia in uno studio pubblicato sulla rivista Science Advances. Gli scienziati hanno trovato un modo per produrre ed isolare in modo rapido migliaia di composti macrociclici, una famiglia di molecole di grande interesse per l’industria e per i malato.

L’interesse per questa tipologia di molecole proviene dal fatto che numerosi farmaci quali l’immunosoppressivo ciclosporina, l’antibiotico vancomicina e l’antitumorale dactinomicina sono appunto dei composti macrociclici. Queste molecole, che erano sinora prodotte a partire da composti naturali, potranno ora essere sintetizzate velocemente ed in grande numero utilizzando piattaforme robotiche. I composti macrociclici hanno forma ad anello e si preparano per ciclizzazione di molecole a catena aperta. Questi composti possiedono numerose qualità alle quali l'industria farmaceutica è particolarmente interessata. Per esempio, hanno un basso peso molecolare, proprietà che permette loro di oltrepassare la membrana cellulare e raggiungere bersagli interni alla cellula, siano questi proteine o geni. Inoltre, la loro struttura compatta e rigida fa sì che i gruppi funzionali di queste molecole possano posizionarsi in molteplici regioni dello spazio favorendo un’elevata affinità di legame con la proteina bersaglio.

Riescono cioè a rimanere per più tempo legate alla proteina bersaglio consentendo quindi di utilizzare meno principio per ottenere l’effetto desiderato ed essere più efficaci. Maggiore è l’affinità del composto macrociclico con il bersaglio, maggiore sarà la sua potenza terapeutica e minore la dose che bisognerà somministrare al paziente rendendo quindi più sicuro e anche meno costoso il suo utilizzo. Tuttavia, finora c’era un ostacolo da affrontare: non esistevano metodologie efficaci che permettessero di generare tali molecole in numero elevato. Le collezioni di composti che le aziende farmaceutiche utilizzano oggigiorno contengono all’incirca 1-2 milioni di molecole diverse, di cui solo una manciata, o al massimo un centinaio, sono veri e propri composti macrociclici. Questo costituiva un limite poiché era un numero di composti troppo piccolo per sperare di poter individuare potenziali agenti terapeutici per la cura di gravi malattie.

Ora, i ricercatori hanno sviluppato un nuovo metodo che permette di generare in maniera rapida librerie di circa 10.000 composti macrociclici (un numero 100 volte superiore) con un basso peso molecolare ed un'elevata diversità strutturale. “Inizialmente, ciò che volevamo fare era generare nuovi farmaci che potessero essere somministrati per via orale e che fossero permeabili alle cellule”, afferma Christian Heinis dell’Ecole Polytechnique Fédéralede Lausanne, il cui laboratorio ha guidato lo studio. Queste collezioni di molecole sono state sviluppate “ciclizzando” dei peptidi lineari corti. Le rese delle reazioni di ciclizzazione si sono rivelate così efficienti da non aver bisogno di successivi passaggi di purificazione. Lo screening effettuato utilizzando tali composti macrociclici ha permesso di identificare inibitori per molteplici proteine, tra cui la trombina, un importante bersaglio dei disturbi della coagulazione.

“Il nostro contributo è stato fondamentale per comprendere le modalità di legame di questi nuovi composti macrociclici con la proteina bersaglio”, spiega Alessandro Angelini, ricercatore al Dipartimento di Scienze molecolari e Nanosistemi dell’Università Ca' Foscari di Venezia e membro dell’European Center for Living Technology (ECLT). “L’analisi strutturale ai raggi X del composto legato alla trombina ha dimostrato che tali molecole sono in grado di indurre la formazione di nuovi siti di legame ai quali queste possono aderire perfettamente. L’ottima adesione dell’inibitore al suo bersaglio - aggiunge - sarebbe stata impossibile da prevedere utilizzando metodi computazionali avvalorando ancor di più le qualità di tali raccolte di composti macrociclici”. Il prossimo passaggio che gli studiosi si prefiggono sarà quello di generare composti macrociclici in grado di spezzare le interazioni proteina-proteina all’interno della cellula malata, per le quali attualmente non esistono agenti terapeutici efficaci. Questo avrà ambiti di applicazione molto importanti nella cura di gravi malattie, per esempio in campo oncologico.