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L’immunoterapia in oncologia rappresenta una rivoluzione: pazienti che solo fino a poco tempo fa venivano considerati intrattabili oggi grazie ai farmaci che “risvegliano” il sistema immunitario hanno beneficiato di sorprendenti remissioni. Tuttavia, l’immunoterapia non è efficace su tutti. Anzi funziona solo su pochissimi e qualche giorno fa un uno studio dell'Università della California San Francisco (UCSF) ne ha rivelato la motivazione: le cellule tumorali riescono a “impacchettare” e nascondere la proteina PD-L1, nota per la sua capacità di rendere le cellule “invisibili” al sistema immunitario. Si tratta di un meccanismo che segna un cambio di paradigma nella lotta al cancro e alla cui scoperta, pubblicata sulla rivista Cell, ha contribuito uno giovane scienziato italiano che lavora negli Usa, Mauro Poggio.

“Abbiamo identificato un fenomeno sorprendente che potrebbe spiegare perché molti tumori non rispondono ai farmaci immunoterapici e questo ci suggerisce nuovi approcci che possono migliorare i risultati per i pazienti con tumori resistenti all’immunoterapia”, riferisce Poggio. Sappiamo da tempo che nel tessuto tumorale PD-L1 funziona come un “mantello dell'invisibilità”: localizzando il PD-L1 sulla superficie delle cellule tumorali, i tumori si proteggono dagli attacchi del sistema immunitario. Alcune delle immunoterapie di maggior successo agiscono interferendo con PD-L1 o con il suo recettore, PD-1, che risiede sulle cellule immunitarie. Quando l’interazione tra PD-L1 e PD-1 viene bloccata, i tumori perdono la capacità di nascondersi dal sistema immunitario e diventare vulnerabili agli attacchi immunitari anti-cancro. Fino ad ora, gli scienziati hanno ragionevolmente presunto che i tumori che non rispondono ai bloccanti di PD-L1 non debbano produrre PD-L1 per qualche ragione, il che significa che non esiste da nessuna parte la possibilità di trattare questi pazienti. Alcuni ritengono che alcuni tumori potrebbero essere protetti da qualche altra proteina non ancora scoperta.

“Nel nostro nuovo lavoro - dice Poggio - abbiamo scoperto che il PD-L1 viene prodotto massicciamente da questi tumori, ma invece di mostrare la proteina sulla loro superficie, le cellule cancerogene esportano il PD-L1 in ‘serbatoi molecolari’ noti come esosomi, piccole vescicole extracellulari”. Questi esosomi impacchettati con il PD-L1 vengono rilasciati dalle cellule tumorali e viaggiano attraverso il sistema linfatico o il flusso sanguigno sino ai linfonodi, i siti in cui le cellule immunitarie sono innescate per proteggere il corpo dai tumori. “Lì, le proteine PD-L1 agiscono come sabotatori molecolari itineranti, disarmando a distanza le cellule immunitarie e impedendo loro di localizzare i tumori per innescare un’offensiva anticancro”, specifica Poggio. Quindi, anziché arrestare la risposta immunitaria sulla superficie del tumore, la PD-L1 situata negli esosomi può inibire le cellule immunitarie prima ancora che arrivino nei pressi del tumore. Inoltre, a differenza del PD-L1 trovato sulla superficie del tumore, il PD-L1 esosomiale non può essere colpito dai farmaci immunoterapici esistenti.

L’intuizione degli studiosi nasce da una strana discrepanza osservata: nei tumori resistenti all'immunoterapia ci sono bassi livelli di proteina PD-L1, ma quando si va a esaminare l’RNA messaggero (mRNA), il precursore molecolare di tutte le proteine, ne risultano grandi quantità rispetto alla scarsa presenza PD-L1 che hanno misurato nelle cellule. Ebbene, PD-L1 viene nascosto dalle cellule tumorali in questi speciali pacchetti. ”Lo studio apre la strada a nuove e diverse possibilità terapeutiche”, dice Poggio. “Attualmente nella clinica, non ci sono farmaci disponibili in grado di contrastare il potere distruttivo della PD-L1 esosomiale, quindi comprendere la biologia della PD-L1 esosomiale è il primo passo fondamentale che potrebbe portare a nuovi approcci terapeutici per i pazienti”, aggiunge. Nello studio, i ricercatori hanno scoperto che potevano usare cellule tumorali mutate con la CRISPR, la tecnica di editing genetico, per bloccare la secrezione degli esosomi e per indurre una risposta immunitaria anti-cancro che mirava a tumori normalmente resistenti all’attacco immunitario.

I ricercatori hanno prima trapiantato le cellule tumorali modificate con CRISPR incapaci di produrre esosomi in topi normali e hanno aspettato 90 giorni. Hanno quindi trapiantato le cellule cancerogene presumibilmente resistenti alla risposta immunitaria negli stessi topi. Dopo aver esposto il sistema immunitario alle cellule tumorali modificate con mancanza degli esosomi, le cellule tumorali non modificate non erano più invisibili. Ebbene, il sistema immunitario è riuscito a individuare queste cellule tumorali che precedentemente gli sfuggivano e ha impedito loro di proliferare. “Il sistema immunitario sviluppa una memoria anti-tumorale dopo essere stato esposto a cellule tumorali che non possono produrre PD-L1 esosomiale. Una volta che il sistema immunitario ha sviluppato memoria, non è più sensibile a questa forma di PD-L1 e quindi si rivolge anche alle cellule tumorali esosomiche che producono PD-L1”, spiega Robert Blelloch, professore di urologia presso UCSF e autore senior del nuovo studio. Queste scoperte suggeriscono la possibilità di un nuovo tipo di immunoterapia, una in cui le cellule tumorali di un paziente possono essere modificate e poi reintrodotte nel corpo del paziente per attivare il sistema immunitario e spingerlo ad attaccare i tumori immuno-resistenti.